Meses antes de que Food and Drug Administration (FDA) aprobara aducanumab (Aduhelm), el primer medicamento que podría modificar la progresión de la enfermedad de Alzheimer, el 7 de junio, Jay Reinsteinhad ya había decidido probarlo.
Reinstein, de 60 años, era gerente asistente de la ciudad de Fayetteville, NC, cuando le diagnosticaron enfermedad de Alzheimer de inicio temprano en 2018, a los 57 años. “Me devastó”, recuerda. “Pensé: ‘¿Qué pasará con mi trabajo? ¿Cómo mantendré a mi familia? ¿Cómo será su futuro?’”
Como persona extrovertida que prosperó en su trabajo en el gobierno local, Reinstein se involucró en Alzheimer’s Association a través de National Early Stage Advisory Group y colabora para eliminar los estigmas de la enfermedad. “Hablo con grupos pequeños y grandes, y doy conferencias”, explica. “Es una bendición y es terapéutico porque me ayuda hablar de ello”.
Cuando se enteró de aducanumab en ensayos clínicos, Reinstein supo de inmediato que quería probarlo. “A mi edad, quiero tener más calidad de vida con mi familia. Estoy casado, tengo dos hijas, un hijo, cuatro nietos y mis padres aún viven. Quiero tener más tiempo con mi familia y amigos; ver a mis dos hijos casarse, y tener más veranos con mis nietos — es lo que espero”.
Aunque no participó en los ensayos clínicos, Reinstein fue uno de los seis pacientes que hablaron sobre aducanumab en una sesión ante FDA en enero. Pensó que sería una buena forma de darle un impacto personal hablar sobre la vida real de los pacientes.
La conversación sobre aducanumab (el primer tratamiento contra Alzheimer en obtener aprobación de FDA desde 2003) ha sido difícil, en parte por la desesperación de los pacientes y familias por encontrar tratamientos efectivos. Alrededor de 6 millones de personas en Estados Unidos tienen enfermedad de Alzheimer, es la sexta causa de muerte en el país, y afecta principalmente a personas de 65 años y mayores, como los de la generación de los baby boomers.
La respuesta decisiva de Reinstein de probar el nuevo medicamento es la misma respuesta que otros médicos en el país escuchan de sus pacientes. Las respuestas van desde entusiasmo y curiosidad hasta indecisión o rechazo absoluto. Sin embargo, muchas interrogantes aún no tienen respuesta como: ¿quiénes son candidatos?, ¿cuáles son los efectos colaterales?,¿lo cubre el seguro?, ¿cuáles son los riesgos y beneficios en poblaciones diversas?
El camino hacia la aprobación
Aducanumab elimina placas de beta-amiloide en el cerebro -grumos de proteína que caracterizan a la enfermedad de Alzheimer-. Fue desarrollado por Biogen, una compañía de biotecnología de Cambridge, MA, en conjunto con la farmacéutica japonesa Eisai, la cual se sumó al proyecto en 2017.
A pesar de reducir los niveles de beta-amiloide en el cerebro, los ensayos clínicos no demostraron que aducanumab disminuyera de modo confiable los síntomas de demencia. Dos ensayos con diferentes dosis del medicamento en casi 3 500 pacientes fueron suspendidos en marzo de 2019 después de que un comité independiente de vigilancia encontrara que la probabilidad de lograr los objetivos era muy baja. Ambos estudios se reanudaron siete meses después.
La controversia se hizo más pública en noviembre de 2020 después de que un comité de expertos que asesoraba a FDA rechazara, de forma casi unánime (un voto fue “incierto”), la aprobación de aducunumab. Sumado a la falta de evidencia de los beneficios clínicos, el comité citó el hecho de que casi 4 de cada 10 pacientes desarrollaron una complicación mayor llamada “alteraciones imagenológicas relacionadas con amiloide” (ARIA en inglés), las cuales implican inflamación y posible hemorragia cerebral.
No obstante, siete meses después, FDA sorprendió al mundo científico al otorgar una “aprobación acelerada” a aducunumab. La aprobación, otorgada comúnmente a tratamientos para cáncer o VIH, se destina para medicamentos que tratan enfermedades graves, cubren necesidades médicas no satisfechas, o que alcanzan un “objetivo sustituto” —el tratamiento reduce un biomarcador (como el nivel de beta-amiloide). En aprobación acelerada se acepta el biomarcador como signo de eficacia del fármaco en lugar del beneficio clínico que normalmente se requiere como cambio cuantificable de los síntomas de los pacientes.
Ningún tratamiento para Alzheimer había obtenido nunca aprobación acelerada. Días después del anuncio de FDA, tres miembros del comité asesor renunciaron en protesta: Joel Perlmutter, MD, FAAN, profesor de Neurología en Washington University; David S. Knopman, MD, FAAN, profesor de Neurología en Mayo Clinic en Rochester, MN; y Aaron Kesselheim, MD, profesor de Medicina en Harvard Medical School y director del programa de regulación, terapéutica y leyes en Brigham and Women’s Hospital en Boston.
Aducanumab sólo se probó en pacientes con deterioro cognitivo leve (MCI en inglés) o en etapas tempranas de la enfermedad de Alzheimer, pero la “etiqueta” inicial de FDA (la definición formal sobre quién debe recibir el fármaco) lo recomendaba para pacientes con enfermedad de Alzheimer en cualquier etapa. La crítica y la revelación de que incluso exempleados de FDA se sorprendieron por lo amplio de la etiqueta inicial hicieron que la agencia diera marcha atrás un mes después de la aprobación y el 8 de julio aclararon que la prescripción debería seguir la conformación del estudio: pacientes con MCI o enfermedad en etapa temprana.
La controversia escaló un día después cuando la directora interina de FDA, Janet Woodcock, solicitara una investigación federal al inspector general interino de Department of Health and Human Services para determinar si las interacciones entre la agencia y Biogen durante el proceso de aprobación de aducanumab “fueron consistentes con las políticas y procedimientos de FDA”. A la solicitud le siguieron reportajes en los medios sobre una reunión extraoficial entre el funcionario de FDA encargado de la aprobación y un alto ejecutivo de Biogen en mayo de 2019, poco después de la suspensión de los ensayos clínicos.
Precio inesperado
Horas después de la aprobación, Biogen y Eisai anunciaron que el precio sería de $56 000 por un año de tratamiento. El precio provocó llamados a audiencias en el congreso y a cuestionar si aducanumab podría revitalizar el esfuerzo de una reforma sobre los precios de los medicamentos. Institute for Clinical and Economic Review (ICER), el cual analiza intervalos de precios en fármacos con base en evidencia clínica, estimó que el precio de aducanumab debería fluctuar entre $3 000 y $8 300 por año, o hasta $23 100 con base en los resultados más favorables.
Aún se desconoce si las aseguradoras privadas o Medicare podrían cubrir el costo y hasta qué punto. Al momento de impresión, Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS), a cargo de Medicare, inició un proceso de determinación de cobertura nacional, el cual podría limitar la cobertura de aducanumab. Algunas aseguradoras privadas, como Blue Cross Blue Shield, decidieron que el medicamento no es médicamente necesario.
Sin cobertura adecuada, serán pocos los estadounidenses que podrán pagar el tratamiento. La mayoría de las pacientes de Medicare cubre el 20% del costo de sus recetas; para aducanumab, esto sería alrededor de $11 500 por año. A pesar de los programas de asistencia a pacientes de Biogen y Eisai, el precio real para pacientes no será definitivo hasta que CMS emita el lineamiento de cobertura. Kaiser Family Foundation estima que si 1 millón, de los 1.5 millones de estadounidenses elegibles, recibiera el tratamiento bajo Medicare, representaría un gasto de $57 mil millones cada año; $20 mil millones más de lo que gastó la parte B de Medicare en medicamentos en 2019.
El costo del medicamento es sólo el comienzo del gasto total. Para poder prescribir, el médico debe documentar las placas de beta-amiloide del paciente mediante una tomografía por emisión de positrones (PET), un estudio de imagen cuyo costo de más de $6 000 no está cubierto por Medicare fuera de estudios clínicos. Debido al riesgo de inflamación o sangrado cerebral, es necesario vigilar a los pacientes con resonancias magnéticas (MRI) periódicas antes y después de iniciar el tratamiento. Además la administración de aducanumab, una dosis mensual por vía intravenosa, supone un gasto adicional por las visitas a un centro de infusiones u hospital, o por las visitas de una enfermera especializada.
“Alzheimer’s Association considera que el precio es inaceptable”, indica Kristen Clifford, jefa del programa en la Asociación y quien aplaude la aprobación del fármaco. “Es una barrera para las familias afectadas por la enfermedad de Alzheimer, y podría complicar el acceso sostenible al tratamiento a largo plazo e, incluso, profundizar las desigualdades existentes en salud”. Alzheimer’s Association urge a Biogen a cambiar el precio y refrenda su compromiso de trabajar con CMS y las aseguradoras privadas para garantizar el acceso al medicamento a todos los pacientes que puedan beneficiarse de él.
La conversación entre médicos y pacientes
Los neurólogos han respondido muchas preguntas de pacientes sobre aducanumab. “Trato de aclarar las múltiples limitaciones de esta inesperada aprobación acelerada de FDA”, dice Joel Salinas, MD, profesor asistente de Neurología en NYU Langone’s Grossman School of Medicine. “También me aseguro de que los pacientes y sus familias comprendan que este es un signo de esperanza sobre el futuro del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer”.
Los médicos también explican los puntos más finos de los ensayos, del proceso de aprobación farmacológica y de la amplia etiqueta inicial de prescripción de FDA. “Sabemos que no todos los que tienen demencia por Alzheimer serán candidatos al medicamento”, señala John Morris, MD, FAAN, profesor de Neurología en Washington University en St. Louis’s Knight Alzheimer Disease Research Center. “No hay información sobre el efecto del medicamento en personas con enfermedad más avanzada”. Los estudios excluyeron a personas con diabetes, hipertensión o que toman anticoagulantes, lo cual pone en duda la seguridad del medicamento en la amplia población de adultos mayores con esas condiciones. “No sabemos cuál será el efecto en una población de pacientes más común”, dice el Dr. Salinas. “Por ejemplo, en alguien con riesgo de hemorragia, con hipertensión descontrolada o que toma varios medicamentos”.
hacer recomendaciones específicas a pacientes de raza negra o latina porque que los ensayos se hicieron principalmente en pacientes blancos no hispanos, aun cuando la incidencia de Alzheimer en Estados Unidos es mayor en la población negra y latina. “Es más de lo mismo: es un acto de fe para los pacientes Latinos y los que no son de raza Blanca pues el estudio no se diseñó para ellos”, comenta el Dr. Salinas. “No sabemos qué tan generalizables son los resultados en poblaciones con otros padecimientos coincidentes relacionados con el racismo estructural que afecta
el acceso a servicios de salud de calidad, a educación en salud y a alimentos saludables”, explica. FDA solicitó a Biogen estudios que confirmen el beneficio clínico del fármaco, y muchos médicos y los activistas esperan que estos estudios incluyan a una población de pacientes más diversa.
Aunque pocos médicos prescriben aducanumab, muchos pacientes con enfermedad de Alzheimer en etapa temprana que podrían ser candidatos preguntan a sus médicos los posibles beneficios y riesgos del fármaco. “Un minoría está muy ansiosa: ‘¿Cuándo estará disponible? ¿Cuándo podría tratar a mi esposo?’”, cuenta el Dr. Morris. “Creo que la prensa, en las semanas siguientes al anuncio, dejó en claro que fue una decisión controversial y eso ha hecho que muchos pacientes y familias están indecisos: ¿Es la panacea que tanto esperamos?” El Dr. Salinas ha visto la misma mezcla de respuestas. “Algunos preguntan: ‘¿Cuándo empezamos?’ Otros piden mi opinión”.
“Explico a las familias de pacientes que me contactan que analicen la razón de su interés en este medicamento”, dice Zaldy Tan, MD, director médico de Jona Goldrich Center for Alzheimer’s and Memory Disorders en Cedars-Sinai Medical Center en LA. “En el mejor de los casos, el medicamento tendrá un beneficio discreto en la función y cognición. No detendrá la enfermedad y no es benigno: un tercio de los pacientes puede tener complicaciones muy graves”. El Dr. Tan también destaca que recibir el medicamento es complicado por las infusiones mensuales y las MRI. “Si la expectativa del paciente y sus razones para querer el medicamento son consistentes con lo que se sabe que puede y no puede hacer el medicamento, y el paciente califica para recibirlo, entonces puede ser adecuado prescribirlo”.
El futuro de los tratamientos
La aprobación de aducanumab podría influir en la investigación del tratamiento para Alzheimer. Algunos críticos advierten que podría afectar la participación y el contenido de otros ensayos. En su carta de renuncia, el Dr. Perlmutter afirmó: “aprobar un medicamento ineficaz tiene el potencial de alterar la investigación de otros tratamientos que podrían ser efectivos para tratar Alzheimer. Por ejemplo, se podría exigir a los ensayos que comparen la efectividad del medicamento en investigación con aducanumab, en lugar de con un placebo. Además, los voluntarios podrían negarse a participar si piensan que ya existe un tratamiento eficaz, y eso no es cierto”.
Otros son más positivos. “Aunque no es una cura y no es para todos, sí representa un paso importante”, indica Clifford de Alzheimer’s Association. “La historia nos ha demostrado lo que la energía, emoción, vigorización e inversión en nuevos tratamientos podría significar en términos de innovación. Lo vimos en otras enfermedades como las cardiacas, el cáncer o la esclerosis múltiple, donde el primer tratamiento derivó en más tratamientos, avances e innovación. A ese respecto, es emocionante”.
También es posible que los fármacos que eliminan amiloide, como aducanumab, se vuelvan parte de una terapia combinada para Alzheimer. “Para la enfermedad cardiaca, por ejemplo, se trata presión arterial, diabetes e hipercolesterolemia — no es un tratamiento dirigido a un solo objetivo”, explica el Dr. Morris. “Probablemente necesitemos una terapia combinada para Alzheimer que también se dirija a otros objetivos. El amiloide será uno de esos objetivos, pero no el único”. Si FDA aprueba otros fármacos antiamiloide, “podríamos comenzar a diseñar ensayos en los que se agreguen antiinflamatorios, fármacos contra tau o contra el estrés oxidativo, o combinaciones de ellos”.
Sea lo que sea en el futuro, para pacientes como Jay Reinstein, aducanumab es una esperanza. “No hay nada más y al ser el primero en demostrar potencial para retrasar el riesgo — es una decisión fácil para mí”, dice Reinstein. Cuando aconseja a otros, insiste en que los pacientes y sus familias se informen bien antes de tomar una decisión. “Es importante tener un neurólogo y un equipo en quien confiar, y hablar de los riesgos con la familia”, comenta. “Sería demasiado simple decir que una respuesta aplica para todos. No es así. Sin embargo, yo lo decidí con rapidez: Para mí sí funciona”.
Recursos para enfermedad de Alzheimer
- Alzheimer's Association: alz.org; 800-872-3900
- Alzheimer's Drug Discovery Foundation: alzdiscovery.org; 212-901-8000
- Alzheimer's Foundation of America: alzfdn.org; 866-232-8484
- American Academy of Neurology: brainandlife.org
- Banner Alzheimer's Institute: banneralz.org; 602-839-6900
- Bright Focus Foundation: brightfocus.org; 800-437-2423
- Cure Alzheimer's Fund: curealz.org; 781-237-3800
- Fisher Center for Alzheimer's Research Foundation: alzinfo.org; 800-ALZINFO (259-4636)
- Geoffrey Beene Foundation Alzheimer's Initiative: geoffreybeenefoundation.com
- National Institute of Neurological Disorders and Stroke: ninds.nih.gov; 800-352-9424
- US Against Alzheimers: usagainstalzheimers.org; 202-410-5199
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