Numerosos aspectos sobre el nuevo coronavirus conocido como COVID-19 aún desconciertan a los científicos y a los clínicos, en especial mientras la información continúa evolucionando. Sin embargo, un hecho ha permanecido sin cambios: la afectación por COVID-19 es más grave en hombres que en mujeres.

Los informes desde China publicados por la Organización Mundial de la Salud en febrero de 2020 indicaron que la tasa de mortalidad en personas confirmadas con el virus era de 4.7% para hombres y de 2.8% para mujeres. Investigadores italianos encontraron que los hombres de entre 50 y 60 años fallecían cuatro veces más en comparación con las mujeres del mismo grupo de edad. En New York City, a mediados de abril, los hombres representaban alrededor de dos tercios de las muertes por COVID-19, de acuerdo con el departamento de salud de la ciudad.

GenderSci Lab, un laboratorio de Harvard University que promueve el estudio de ciencias de género y biomedicina, mantiene un registro de datos sobre los casos de COVID-19 en Estados Unidos, entre ellos las gráficas de casos y de muertes por sexo (para los estados que proporcionan estas estadísticas; varios no lo hacen). En numerosos estados, las mujeres representan un porcentaje mayor de casos de COVID-19 que los hombres, pero son más los hombres que mueren por la enfermedad.

Los investigadores ponderan las siguientes preguntas: ¿el fenómeno se relaciona con diferencias en el sistema inmunitario? ¿las mujeres poseen un sistema inmunitario más fuerte que les permite luchar mejor contra una infección viral grave pero que, a la vez, lo hace más propenso a atacar los tejidos del cuerpo? ¿Es un arma de doble filo que podría explicar las tasas más elevadas de muchas enfermedades autoinmunitarias en las mujeres, entre ellas padecimientos neurológicos como esclerosis múltiple (MS) y miastenia gravis?

Muchos expertos consideran que, en gran parte, podrían ser consideraciones ambientales y sociales —como las tasas más elevadas de tabaquismo, obesidad, diabetes y enfermedad cardiovascular— las que ubican a los hombres en mayor riesgo de enfermedad grave. En una artículo de opinión publicado en New York Times el 24 de junio, los directores de GenderSci Lab reconocieron que la biología ligada al sexo es un factor, pero también establecieron que diferentes análisis han mostrado que en sitios donde los hombres mueren más que las mujeres, los hombres también presentan en promedio una probabilidad mucho mayor de fumar y de tener comorbilidades relacionadas con el tabaquismo, como las enfermedades cardiacas.

"Las diferencias inmunológicas innatas podrían jugar un papel", indica Nikolaos Patsopoulos, MD, PhD, profesor asistente de Neurología en Brigham and Women's Hospital en Boston y Harvard Medical School. "Sin embargo, la evidencia más abrumadora se relaciona con enfermedades que también contribuyen a las diferencias basadas en el sexo para otras enfermedades, como el ataque cerebrovascular o la hipertensión”.

Asimismo, es menos probable que los hombres utilicen mascarillas, señala Kenneth L. Tyler, MD, FAAN, jefe de Neurología en University of Colorado School of Medicine en Aurora. "Si los hombres se exponen más, aumenta su probabilidad de presentar enfermedad más grave”. También es menos probable que los hombres reciban atención preventiva, comenta la neuróloga Aimee Borazanci, MD, especialista en MS en Barrow Neurological Institute en Phoenix. "Por esta razón, las diferencias en el sistema inmunitario basadas en el sexo también podrían estar involucradas. En este punto recolectamos datos sobre las tendencias”.

Las diferencias inmunitarias entre hombres y mujeres se atribuyen en parte a las hormonas, explica la Dra. Borazanci. "Sabemos que las mujeres son más susceptibles a algunas enfermedades autoinmunitarias, como MS, lupus o artritis reumatoide", dice. "Creemos que las hormonas en las mujeres, como los estrógenos, podrían tener un papel estimulante en algunas de esas enfermedades, y eso podría explicar por qué son más prevalentes en mujeres; en cambio, los andrógenos en los hombres quizá sean protectores”.

Sin embargo, el factor hormonal en la respuesta inmunológica y en las enfermedades autoinmunitarias es complicado. Pese a que MS es tres veces más común en mujeres que en hombres, de acuerdo con un informe publicado en 2019 en Neurology, los hombres suelen presentar casos más graves —desarrollo más rápido de discapacidad y peor recuperación de las recaídas.

"En general, el sistema inmunitario de la mujer promedio es mucho más sofisticado que el de un hombre promedio debido a que debe adaptarse al acto más maravilloso — crear vida", comenta el Dr. Patsopoulos. "Debe ser capaz de mantener un cuerpo extraño dentro del útero sin rechazarlo durante todo el embarazo. No resulta sorprendente que la mayoría de las células inmunitarias tengan receptores diferentes para hormonas como los estrógenos. Además, diferentes estudios sobre estas células inmunitarias señalan lo mismo: existe algún tipo de preparación o influencia ambiental local en el sistema inmunitario de las mujeres que contribuye a la forma en la que están preparadas para reaccionar. En ocasiones son las hormonas de nuestro propio cuerpo, en otras, la influencias ambientales, y en otras algo como un virus, las que podrían cambiar este equilibrio y activar una respuesta inmunitaria”.

Aún se desconoce el significado de todo esto para COVID-19. "Nuestra comprensión al respecto es modesta dada la evidencia, pero cada semana se publica otro estudio y es difícil evaluar la evidencia dentro de un marco de tiempo con tanta urgencia", opina el Dr. Patsopoulos. "No me sorprendería si, al final del día y con estudios a gran escala, nuestra comprensión sobre las diferencias en torno al sexo de esta enfermedad sea distinta a la actual”.

Sin embargo, es cierto que la crisis de salud actual subraya la importancia de estudiar las diferencias de sexo en la respuesta inmunitaria. "Que las mujeres tengan mayor probabilidad de tener una de estas enfermedades autoinmunitarias sería más consistente con una respuesta inmunitaria más robusta, lo cual también sería consistente con que las mujeres con COVID-19 tengan una evolución más favorable", señala Rhonda Voskuhl, MD, profesora de Neurología en UCLA Health y presidente de Organization for the Study of Sex Differences. "Existen todo tipo de diferencias por sexo en la respuesta inmunitaria dentro de distintos órganos — los pulmones, la piel, los riñones y el cerebro. Pero aunque, en general, la respuesta inmunitaria puede ser cuantitativamente mayor, podría presentar diferencias cualitativas entre estos órganos blanco”.

A principios de 2016, National Institutes of Health (NIH) solicitaron que toda investigación financiada incluyera al sexo como una variable biológica en su diseño, análisis e informe. "Pese a que NIH insiste en que tanto hombres como mujeres estén representados en los estudios, casi ningún estudio está diseñado para observar diferencias con base en el sexo", indica la Dra. Voskuhl. Para detectar si la eficacia de un nuevo medicamento varía entre hombres y mujeres, el estudio debería diseñarse de modo distinto desde su concepción.

El sexo ejerce un impacto significativo en numerosas enfermedades en humanos y en animales, aunque en los modelos animales de enfermedades este factor no se confunde con las diferencias de comportamiento o con las comorbilidades, señala la Dra. Voskuhl. "Si comprendiéramos la forma en la que las hormonas sexuales o los factores cromosómicos sexuales afectan la enfermedad en el sistema inmunitario periférico o en los órganos blanco, podríamos desarrollar tratamientos enfocados para ayudar tanto a los hombres como a las mujeres. Si hubiéramos estudiado estas diferencias sexuales antes, hoy podríamos estar más cerca de encontrar tratamientos efectivos para COVID-19. Aunque las conductas o las comorbilidades pueden tener un papel en COVID-19, no hay una exclusión mutua con el papel de las hormonas o de los cromosomas sexuales”.

Sobreviviendo a COVID-19 con esclerosis múltiple

La música profesional Sue Goldberg, de 64 años, había vivido con esclerosis múltiple (MS) en recaída-remisión durante 30 años cuando dio positivo para COVID-19 en abril de 2020. Pasó dos semanas en el hospital — tres días con ventilador. "Por un tiempo parecía que no iba a sobrevivir, pero luego, de alguna forma comenzó a revertirse por sí solo", cuenta. Hoy, se recupera en el hogar que comparte con su pareja en Provincetown, MA, trabajando poco a poco para regresar al nivel de funcionamiento que tenía antes de COVID. Sin embargo, le gustaría saber si ocrelizumab (Ocrevus), el medicamento modificador de enfermedad que tomaba para MS, le confirió un riesgo mayor de contraer COVID-19 o de desarrollar complicaciones más graves.

"Me pregunto si [la enfermedad] me pegó tan duro porque recibía un inmunosupresor", dice Goldberg, cuyo neurólogo cambió su tratamiento con acetato de glatiramer (Copaxone) por ocrelizumab cuando su MS empeoró hace dos años. "Dos doctores diferentes me han comentado eso. Uno dijo que es probable que el medicamento fuera parte del problema, mientras el otro dijo que probablemente no tenía nada que ver”. Desde que comenzó con ocrelizumab, Goldberg había recibido tres infusiones (se administran dos veces al año) — la más reciente en enero — antes de tener COVID-19.

Como inmunosupresor, ocrelizumab agota el número de células B que combaten enfermedades en el organismo, lo cual podría dejar a los pacientes más vulnerables a infecciones. El medicamento fue aprobado por US Food and Drug Administration en 2017 después de que los estudios demostraran que las tasas de recaídas disminuían casi 50% en comparación con tratamientos más antiguos basados en interferón.

"El hecho de que haya padecido COVID grave podría no guardar relación con el uso de Ocrevus. Es un hecho, muchos individuos que no toman inmunomoduladores también han tenido enfermedad grave", señala la neuroinmunóloga Erin Longbrake, MD, PhD, profesora asistente de Neurología de Yale School of Medicine. "El resultado podría haber sido el mismo con Copaxone o sin ningún tratamiento. No lo sabemos”.

Al principio de la pandemia, muchos neurólogos anticipaban que los pacientes que recibían inmunosupresores tendrían una evolución peor si desarrollaban la enfermedad. "En términos generales, no hemos visto esa tendencia", explica la neuróloga Aimee Borazanci, MD, especialista en MS en Barrow Neurological Institute en Phoenix. "En reuniones virtuales con otros centros de MS, tenemos acceso a una base de datos de pacientes que tienen COVID-19 y el tipo de terapias modificadoras de la enfermedad que han recibido, y la mayoría de estos pacientes se ha recuperado bien”.

La base de datos es COViMS (siglas en inglés de Infecciones COVID-19 en MS y otras enfermedades asociadas), un esfuerzo conjunto de Consortium of Multiple Sclerosis Centers, National Multiple Sclerosis Society y Multiple Sclerosis Society of Canada, dirigido por investigadores en Washington University School of Medicine en St. Louis. Hasta el 1 de julio de 2020, la mayoría (90.9%) de los 351 casos en COViMS se había recuperado, estaba en proceso de recuperación o nunca desarrolló síntomas a pesar de tener un resultado positivo. Veintiún pacientes (6%) fallecieron y se desconoce la evolución del 2.8% restante.

"Hasta ahora no disponemos de factores concretos que puedan predecir la evolución de los pacientes con COVID-19", indica la Dra. Borazanci. "Hemos observado diversos resultados en diferentes pacientes con MS que reciben el mismo tratamiento inmunitario y han contraído COVID-19 — algunos evolucionan bien, otros no. En este momento no contamos con evidencia de que su recuperación se relacione con su tratamiento inmunitario”.

Los tratamiento modificadores de enfermedad para MS no son iguales, comenta Rhonda Voskuhl, MD, profesora de Neurología y directora del programa de MS en UCLA Health. "No se puede juntar a todos y decir que no existen diferencias en los resultados. Sabemos que la respuesta a algunas vacunas, contra tétanos o enfermedad neumocócica, por ejemplo, se suprimen mientras se recibe Ocrevus, por lo que resulta lógico anticipar que la respuesta inmunitaria contra COVID también se altere", explica. "Por otro lado, en algunas personas COVID-19 induce una grave reacción hiperinflamatoria denominada tormenta de citocinas y es posible, en teoría, que las terapias inmunomoduladoras controlen parte de esa inflamación”.

Los datos son relativamente escasos, advierte Kenneth L. Tyler, MD, FAAN, jefe de Neurología en University of Colorado School of Medicine en Aurora, "y aún más escasos si se analizan medicamentos individuales”.

Un fármaco utilizado para tratar MS, fingolimod (Gilenya), está bajo investigación en un estudio abierto en China como posible tratamiento preventivo para el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) en pacientes con COVID-19.

American Academy of Neurology publica en línea lineamientos para el tratamiento de MS durante la pandemia. "En la mayoría de las personas con MS, los beneficios de continuar con el tratamiento superan a los riesgos de suspenderlo por temor a padecer COVID-19", señala un artículo publicado el 2 de junio de 2020.

En general, los lineamientos consideran que, durante la pandemia, es seguro que los pacientes comiencen o continúen con interferones (Betaseron y Avonex), acetato de glatiramer, dimetilfumarato (Tecfidera), teriflunomida (Aubagio) y natalizumab (Tysabri). Recomiendan tener más precaución con fármacos que poseen un riesgo moderado de inmunosupresión — como ocrelizumab, rituximab (Rituxan), fingolimod, siponimod (Mayzent), y ozanimod (Zeposia) — y sugieren retrasar estos tratamientos si son nuevos para el paciente. Para las personas que ya reciben estos tratamientos, los lineamientos aconsejan que los médicos vigilen los recuentos linfocitarios y consideren intervalos extendidos de dosificación para medicamentos como ocrelizumab y rituximab. No recomiendan el uso de tratamientos inmunosupresores potentes, como cladribina (Mavenclad), alemtuzumab (Lemtrada) o trasplante de células pluripotenciales.

La Dra. Longbrake destaca que "los lineamientos no tienen un grado alto de evidencia que los respalde", sino que, en gran medida, se basan en la opinión de expertos. "Por esta razón tomaría cualquiera de las recomendaciones publicadas al respecto con un grano de sal", comenta. "Le digo a los pacientes que consideramos que el uso de inmunoterapias tiene por lo menos un riesgo teórico de padecer infecciones, como COVID-19.

"No obstante, cualquier aumento del riesgo relacionado con estos medicamentos parece ser pequeño", indica la Dra. Longbrake. "Debemos reconocer que esta pandemia no terminará pronto, por lo que es necesario evaluar el riesgo de utilizar un inmunomodulador durante la pandemia contra el riesgo de tener discapacidad permanente causada por MS descontrolada cuando el paciente no recibe tratamiento o cuando este es insuficiente”.

"Son cuestiones importantes que debe discutir con su neurólogo", señala la Dra. Borazanci. "Nadie debe cambiar su dosificación ni dejar de tomar un medicamento sin discutirlo con su médico”.